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福布斯深度长文:基因疗法时代的反思

生物技术 时间:2020-02-14 15:00:49 作者:莫敖坤
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近日,知名医学博客作者David Grainger博士在Forbes发表了一篇名为“The Cult Of DNA-centricity”的长文,分享了他对于基因疗法时代迷思的一些思考。这篇文章整理了Grainger博士的观点,供大家一道思考和讨论。

本文来源于药明康德微信公众号(ID:WuXiAppTecChina)。

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▲知名医学博客作者David Grainger博士(图片来源:Forbes)

了解DNA在生物学中的地位可以说是二十世纪最重要的科学进步,没有之一。这是我们了解遗传的分子基础,并逐步了解遗传密码如何翻译成蛋白质,从而为人体的运作机制提供全新的见解。 

遗传的基本单位是基因,一段包含了制造一种蛋白所需信息的DNA。多种遗传疾病如囊性纤维化和杜氏肌营养不良症的起因是单个基因的DNA序列中的错误。

20世纪的最后几十年中,由于DNA测序技术的快速发展,最终使得我们在千年之交得到了第一个完整的人类基因组序列。基于此,新的分子遗传学研究确定了数以千计的造成人类疾病的基因突变。 

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即使在今天,基因组革命依然在发挥涟漪效应。现在,第一个被批准用于治疗遗传病的基因疗法已经上市,为RPE65基因突变的个体提供额外的正常拷贝,从而使患者可以合成正确的蛋白质,从而治疗遗传性视觉退化症。 

编码正常凝血所必须的蛋白质因子VIII的基因突导致A型血友病。这种缺陷的遗传基础在20世纪80年代被发现后,Genentech的科学家克隆了该基因的正常拷贝并将其插入到培养的细胞中,从而制备因子VIII。将纯化的因子VIII注射给A型血友病患者,可以有效地治愈该疾病。但是患者本身不能生产有效的因子VIII,因此需要周期性地接受注射。

下一步的目标很明显,那就是将基因的正常拷贝直接放入病人体内。然而实现这一步花费了三十年的时间,才逐步克服了将新的DNA序列引入人体的各种技术挑战。但是现在基因疗法已经成为现实,有多家公司正在争相推进“治疗一次使用终生”的治疗方案,给病人一个正常的基因拷贝,这样他们就可以持续生产自己的因子VIII。

基因治疗的旅程到这里还没有结束。随着CRISPR的发现,生物学家可以直接编辑有缺陷的基因。下一代工具有可能可以像安装新软件一样简单地进行DNA编辑。

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面对这样喜人的进展,DNA在生物学中被放在核心地位也就并不奇怪了。读取序列可以确定疾病的起因,纠正序列错误可以治愈病人。同时,分子生物学语言也在支持这种以DNA为中心的观点,分子生物学中心法则 “DNA → RNA → 蛋白质”深入人心。这使人们觉得,如果我们能够克服剩下的技术障碍,让我们能随意编辑DNA,就可以实现没有疾病的乌托邦了。

但是,这个以DNA为中心的叙述是否准确?

针对基因突变的基因治疗的确令人振奋,但纠正DNA这个方法本身也有其局限。首先,这种以DNA为中心的框架在揭示所谓的“罕见疾病”(即一个或两个基因的缺陷导致的早发性遗传性疾病)的机制方面很成功,但却并不能推广到对于随着年龄增长而影响我们几乎所有人的迟发性退行性疾病上。治疗“罕见疾病”的惊人进展与治疗老年病方面几乎完全没有进展(更不用说治愈疾病)形成鲜明对比。对于2型糖尿病,自身免疫性疾病和神经变性疾病如阿兹海默病,我们依然束手无策。

由于在基因组革命早期发现了“罕见疾病”背后的遗传基础,我们普遍的假设认为老龄相关疾病基本上也是以相同的方式引起的,只是涉及的基因数量较多(可能是几十甚至上百个基因),这些基因可能分布于两个或三个相互作用的生物途径上。全基因组关联研究(GWAS)是一种用于鉴定与生物学特性(如疾病)相关的DNA序列改变的统计学框架,所有人都焦急地等待着通过这些研究来了解年龄相关的退行性疾病的原因。几乎二十年过去了,我们还在等待。

今天,显而易见,答案将不会来自于全基因组关联研究。但是,以DNA为中心的思想如此强大,大多数科学家似乎不愿质疑这些迟发病的原因必须来源于基因变化的这一基本假设。

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