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两个患者基于类似检测结果使用同一精准医疗方案缘何结局大不一样

生物技术 时间:2020-02-23 08:42:29 作者:莫敖坤
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近日,《柳叶刀》发表观点类文章:Yale Cancer Center Precision Medicine Tumor Board: two patients, one targeted therapy, different outcomes,讲述了耶鲁癌症中心肿瘤精准医学委员会的两个患者案例。这两位患者分别都检测出ATM基因的变异并以此为依据入组同一临床试验,然而,最终一位患者获得了半年以上的无进展生存期、另一位患者却在短时间内疾病发生进展并因此辞世,是什么原因导致了这两种截然不同的结局?

患者病史回顾

案例一:71岁的男性患者,临床诊断结果是局限性前列腺癌,格里森评分10(低/未分化癌),初始使用的是放疗和亮丙瑞林治疗。2年后,患者肩胛骨处出现了转移,仍持续用药亮丙瑞林,该方案治疗3年后,患者疾病进展为多处腺体转移,采用了多线治疗5年,其间使用的药物包括多西他赛、恩杂鲁胺、阿比特龙等。随后患者在耶鲁精准医学中心连续入组了两项临床试验,但病情都发生了恶化。

案例二:62岁的男性患者,切除左侧4.7 cm的高级别肉瘤后接受了辅助放疗和多西他赛等药物化疗,随后因毒副作用,医生为其将化疗药物换为阿霉素和异环磷酰胺。9个月后,PET-CT筛查发现患者发生了肺部转移,接受阿霉素和olaratumab治疗,但在治疗2个疗程后,癌症还是发生进展。

检测结果和方案推荐

为了更好的治疗这两位患者,他们的组织样本都被送到耶鲁肿瘤分析实验室进行了基因检测。检测结果显示,他们的癌组织中都出现了ATM基因的变异,具体结果如下:

image.png

这两个癌症病人都曾有疾病进展,对多线治疗产生耐药性,耶鲁癌症中心肿瘤精准医学委员会依据两位患者ATM变异的检测结果,推荐他们入组奥拉帕尼临床试验,每2天使用300 mg奥拉帕尼(PARP抑制剂)。结果,案例一中的前列腺癌患者疾病稳定了超过6个月,即无进展生存期达到了半年,而案例二中的肉瘤患者4周以后出现了恶性胸腔积液,8周后CT扫描显示疾病出现明确性进展,且不幸因此病逝。

分析结果

基于类似检测结果使用同一精准医疗方案缘何结局大不一样?

许多肿瘤都有同源重组缺陷,这通常是通过DNA损伤应答(DNA damage response, DDR)网络中关键基因的失活导致的。与PARP抑制剂(如这次临床试验中的奥拉帕尼)敏感相关的最常见的DDR基因突变是哪些影响BRCA1和BRCA2的基因,还有该通路中的其他癌基因相关突变,包括ATM。临床前研究和临床研究揭示,ATM功能的降低会使得多种癌症对PARP抑制剂更敏感,包括成神经细胞瘤、肺癌和前列腺癌。

然而,尽管这两位病人的肿瘤都存在ATM突变损伤,在针对此位点进行靶向治疗后却有截然不同的疗效。《柳叶刀》一文分析,可能是以下原因导致:

• 肿瘤类型不同(前者为前列腺癌,后者为肉瘤)

• ATM突变类型不同(前者是碱基突变,后者是碱基缺失)

• 存在共突变基因和基因表达表观遗传的差异(前者还存在AR、MYC等基因异常扩增和TMPRSS2-ERG基因融合,后者存在NRAS和TP53突变基因)

但究竟是哪(几)个影响因素最终导致了患者对药物反应的不同,目前仍是未解之谜,但值得庆幸的是,这样的结果进一步提示了研究者精准医学进步所面临的众多挑战。不管临床试验结果成功与否,只有分析并总结出这些结果的影响因素、在未来针对性的各个击破,才能对患者群体进行更加精准的细分,从而让他们得到真正的临床获益。

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