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“不重要”的核酸如何治疗疾病?

渔业 时间:2021-12-29 15:55:51 作者:莫敖坤
【http://www.globalcon.cn - 中国农业科技网】

核酸是生命信息的重要载体,它存储的信息决定了我们是什么、长什么样。即使是最小的病毒,决定它性状的生命信息也都是由核酸存储的。

因为疫情而被我们熟悉的核酸检测,也是像扫描指纹或者面部识别一样检测病毒的特征序列,从而判断病毒是否存在于我们采集的样本中。只有一个例外——朊病毒,这种病毒仅由蛋白构成。

基因到表征的过程像是在餐厅用餐,侍者mRNA聚合酶将菜单上的信息转录到mRNA这个便利贴后交给后厨核糖体烹调出蛋白,最后成为具有功能的分子。依凭这个关系,我们研发出了核酸药物,直接向细胞递送所需要合成蛋白的核酸信息,剩下的交由细胞自动完成,mRNA疫苗利用的也是这样的原理。

和餐厅经营一样,基因表达的过程实际上复杂得多。

餐厅受时令的影响不会在禁渔期提供牡蛎,细胞也会因为其所需的功能过表达或沉默某些基因,这在基因中能够通过表观遗传修饰来给菜单上添加标记;客人可能点了菜之后对菜品提出要求,例如不放香菜,这样就需要将传菜单上的信息在交给大厨前注明好,这个将pre-mRNA(刚通过转录产生的mRNA,像是草稿一样需要编辑与整理)编辑至成熟mRNA的过程包含了基因的可变剪切;抄写好的mRNA也会因为客人突然反悔不再需要,因此需要立即对mRNA进行注释后销毁,避免浪费,这个过程则涉及RNA干扰(RNAi)。

决定生物性状的,不仅是基因编码了什么,还取决于基因是如何被表达的。一些疾病的本身也正是基因表达的紊乱,例如大部分的癌症都表现了抑癌基因的抑制和原癌基因的过度表达。

在这种情况下,我们并不需要使用某些化学药物或者蛋白直接参与到复杂的代谢当中,也不必递送大核酸生成新的蛋白,或是冒着错误的风险直接进行基因编辑。我们只需要简单的对现有的基因表达状况进行调整:刺激或抑制某些基因的表达即可。

小核酸包括小干扰核酸(siRNA)、反义寡核苷酸(ASO)、微小RNA(miRNA)和核酸适配体(Aptamer)的核苷酸分子。相比于动辄上百上千个碱基(nt)的mRNA,这些小分子的大小通常不会超过30nt。小核酸虽然小,但是在细胞活动调控中能够起到重要的作用,这一特性也使得其更加容易设计、生产与递送而作为药物应用到临床中。

无论是DNA或是RNA,都是由一个个核苷酸组成的核酸链。除了与临近的核苷酸反应结合以外,在核酸链上的核苷酸还能与特定的另一种核苷酸共价结合配对。这样的两两配对规则使得核酸链存在“正向”与“反向”的区别。

核酸序列也就像姓名一样,姓和名在一起就是一个准确的人,例如“韩梅梅”。韩梅梅也在英语世界里也可以是“梅梅韩”,虽然是同样的一个人,当我们听到“梅梅韩”的时候会感到陌生。

基因的读取也是一样的,虽然染色体DNA在生物体内是以双链的形式存在的,但是在转录的时候存在着一定的方向偏好,系统只会理解其中一种表达,就像韩梅梅在中国和梅梅韩在美国一样。而另外一条链通常不会被转录为mRNA,因为这一条链不仅不会被翻译系统识别,而且还会和正确的mRNA互补配对形成双链结构,阻止mRNA被翻译。

虽然核酸互补的两条链包含着相同的意思,但是往往只有一条链能够被细胞读懂。 插画:青柠

这给了科学家一个抑制基因表达的思路:如果我们不希望一种基因表达,往细胞递送与目标mRNA互补的RNA就可以导致mRNA的翻译受阻,从而阻止目的基因的表达。

反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide, ASO)就是与目标RNA或DNA具有互补序列的RNA分子。利用固相亚磷酰胺法人工合成的反义寡核苷酸在递送进细胞后,会和细胞质内的mRNA结合阻止mRNA被核糖体识别,或是直接与展开为单链的DNA结合阻止DNA的转录。

小型干扰核酸(small-interfering RNA, siRNA)是一种双链非编码RNA分子,分子大小通常在20至24nt之间,并带有羟基化的3‘端和磷酸化的5’端。当siRNA进入细胞质之后,将会招募其它蛋白组成RNA介导的沉默复合体(RISC),并开始在细胞质中搜寻与siRNA互补配对的mRNA。当靶向mRNA被捕获后,沉默复合体会与之互补配对结合,再降解mRNA。这一过程就像是一支箭射中了传递情报的鸽子,信使消失之后信息自然无法传达。

与RNA干扰(RNAi)相对应的是RNA激活(RNA activation),他们同样是通过一个小核酸招募蛋白来对靶向基因的表达进行调控。不同之处在于,RNAa靶向的是基因的非编码区域,其中包括基因的启动子(使得RNA开始转录的区域)。基因的启动子像是一个电门,当基因有表达需要的时候会踩上一脚,RNA聚合酶就会启动并开始转录对应的mRNA。而saRNA(小激活RNA)就像是在这个电门上放的一块砖头,基因就会因为持续信号的刺激而持续转录,从而持久的激活基因表达。而siRNA则是在刹车上放着的砖头,持续抑制基因表达。

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